大量メトトレキサート療法後の中毒に関するreview の話
ご無沙汰しています。
外科研修を一区切りして、救命センターでの勤務に戻っています。
COVID19と付き合いつつも、通常通り救急集中治療をやっています。
今日は、血液内科の化学療法後、メトトレキサート（MTX）中毒の症例があったので、review articleを読んでまとめてみました。
2016年のreviewなので少し古めですが良くまとまっていました（”Preventing andManaging Toxicities of High-Dose Methotrexate”）
本文中の図表に関しては、ぜひ本文を読んでもらえればと思います。
要点としては、
□500mg/m2以上の用量を静脈内投与する方法は、高用量メトトレキサート（HDMTX）と定義される
□大量MTX（HDMTX）では、MTXが尿細管で結晶化することで腎障害を起こす（約2-12%）
□腎障害が起きるとさらに負のスパイラル陥る
□併用する薬剤は相互作用がないか全てチェックが必要
□腎障害以外に、骨髄抑制、粘膜障害、皮膚障害、肝障害がある
□MTX中毒の予防は、hydration、尿のアルカリ化（MTXの溶解度が上がり、尿への排出が促進）、ロイコボリン（フォリン酸）
□中毒が起きた場合はhydrationの強化や高容量ロイコボリン、glucaripidase（国内未承認？）の投与を行う
□血液透析は一時的にMTX濃度を下げるが、3rd spaceから戻ってくるMTXもあるので、透析後のリバウンドに注意。透析法も確立したものはない。ロイコボリンやグルカルピターゼを透析してしまうので注意が必要。
□ロイコボリン®は国内では3㎎/㎖（364円/筒）の注射製剤と5㎎の内服がある
MTX通常療法の場合は、症状出現時に1回6-12㎎を6時間毎筋注
レスキュー投与とする場合は、1回15㎎を3時間間隔で9回静脈注射→以後は6時間間隔で8回静脈注射
□ちなみに、尿のアルカリ化に用いるメイロン 8.4% 250ml®は1000meq/l（1meq/ml）
浸透圧比 6 pH 7-8.5の薬剤（重炭酸ナトリウムが21g（Naが4.5g HCO3-が17.5g）入っている）
以下は、review articleの内容です。（長いです）
■introduction
MTXは、葉酸の代謝を阻害する代謝拮抗薬。MTXは細胞内に入るとポリグルタミン酸化し、葉酸の1,000倍の親和性でジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）と結合し、ジヒドロ葉酸のテトラヒドロ葉酸への変換を競合的に阻害する。テトラヒドロ葉酸は、DNAの合成に必要なチミジンやプリンの生合成に不可欠な物質である。MTXは、急性リンパ性白血病（ALL）の治療に欠かせない薬剤であり、多くのがんに効果がある。
MTXの投与量は、ALLの維持化学療法として、週1回12mgを髄腔内に、20mg/m2を経口、筋肉内、または静脈内に投与するものから、その他の適応症で33,000mg/m2を静脈内に投与するものまである。500mg/m2以上の用量を静脈内投与する方法は、高用量メトトレキサート（HDMTX）と定義され、ALL、骨肉腫、リンパ腫など、さまざまな成人および小児のがんの治療に用いられている。毒性を防ぐためには、標準化された支持療法を徹底して行う必要があり、腫瘍の種類や治療プロトコルによって異なる（表1）。
■HDMTXの有害事象
AKIは2-12%に起こる。もちろん、宿主因子、使用した支持療法、およびHDMTXの投与量とスケジュールによって程度は異なる。例えば、リンパ腫患者のHDMTX使用者の9.1%がAKIを併発しているのに対し、肉腫患者のHDMTXでは1.5%に過ぎない。HDMTXによる腎毒性は、MTXおよびその代謝物が腎尿細管内で沈殿することで生じる結晶誘発性腎症によって生じる。MTXは酸性であるため、pHがアルカリ性の尿では薬物の結晶は見られず（アルカリ化によってMTXの溶解度と排泄量が大幅に増加するからである）結晶誘発性腎症は、最初は血清Creの上昇として現れ、その後、尿細管壊死およびより重篤な腎障害へと進行する。
循環血漿量減少と酸性尿はAKIの主要な危険因子であるためHDMTX治療中は水分補給と尿のアルカリ化が必須である。薬物相互作用は、MTXの排泄遅延およびその後の腎毒性の原因となる可能性がある。有害な相互作用のリスクが最も高い薬剤は、腎尿細管分泌と競合してMTXのクリアランスを阻害するものである。
などは注意が必要。
MTXによる急性腎障害はMTXの蓄積につながり、さらなる有害事象のリスクが増大する。（骨髄抑制、粘膜炎、肝毒性、さらに重症の場合は多臓器不全を引き起こす可能性がある）適切な制吐剤を使用していても、HDMTXを投与されている患者の10％～30％に嘔吐が生じる。
American Society of Clinical Oncologyの制吐剤治療に関するガイドラインでは、HDMTXは嘔吐リスクが低いと分類されており、吐き気および嘔吐のリスクを軽減するためにデキサメタゾンを推奨している。5-HT3拮抗薬はほぼ共通して使用される。
一過性の肝毒性として、最大で60%に可逆性化学肝炎、25%に高ビリルビン血症が発生する可能性がある。15%には一過性の中枢神経系（CNS）の障害が出現し、片麻痺、発作などの重大な症状を起こす。結膜炎の発生はまれであり、局所的な治療で対処できる。肺毒性もまれである。
■HDMTXの有害事象のリスクファクター
volume depressionが最も重要。嘔吐や下痢による体液の喪失、副腎不全、腎性塩類喪失などが原因となる。血管内容積の減少は、腎低灌流を引き起こし、それに伴い尿量が減少する。MTX結晶の析出は、酸性尿（ｐH 5.5）で起こる。腎内での結晶形成は、尿細管の閉塞、腎尿細管上皮への直接的な毒性損傷および求心性細動脈の血管収縮による低灌流を引き起こし、これらはそれぞれ独立してAKIを悪化させる可能性がある。また、MTXの投与により、重度の体液バランスの変化をもたらす多尿も報告されている(メカニズムは依然として不明であるが、メトトレキサート関連の多尿を呈する患者は、体液バランスを維持して腎低灌流を防ぐために、体液の状態を特に注意深く監視し、静脈内の液体を頻繁に調整する必要がある )
前コースでHDMTXの毒性を示したことのある患者は、その後の腎毒性のリスクが高い。しかし、中毒を呈した場合でも、患者が回復した後にHDMTXを安全に投与できるのが一般的である。成人がん患者の60％がある程度の腎機能障害を有しており、AKIのリスクがある。HDMTX投与前のクレアチニンクリアランス（Crcl）の低下は腎毒性を予測し、HDMTX投与前のCrClおよび血清クレアチニン濃度は、注入後の血漿MTX濃度を予測するのに有用である。HDMTXの投与量を減らす、またはその後のHDMTXを省略するための具体的なCrClのカットオフ値は確立されていないが、投与量を減らすための上限カットオフ値は50-60 mL/minから始まり、CrClが10-30 mL/min以下になった場合にはさらなるHDMTXを減量することが推奨されている。AKIリスクに寄与するその他の因子には、以前の他の薬物毒性（例：シスプラチンなど）による既存の腎機能低下や関連疾患、腫瘍に関連した代謝異常、高齢、および薬理遺伝学的因子（相対的または絶対的な葉酸欠乏を伴う高ホモシステイン血症など）（表2）がある。
これに関連して、MTXの排泄遅延は、腹水、胸水、頭蓋内液などの血管外液貯留と関連している(このような状況でHDMTXを後日に延期すべきかどうかは、リスクと延期の利点のバランスによる)。
腎障害の既往は、低用量のメトトレキサートであっても毒性と関連しており、腎機能障害がある場合にはHDMTX投与時に一層の注意が必要である。注意点として、AKIの場合、血清クレアチニン値の上昇は、本質的な腎障害の進行に遅れて起きるため、むしろ、尿量の減少、体液バランスの陽性化、または体重の変化に注意する必要がある。
■通常のHDMTXの支持療法（中毒が起きる前の支持療法）
腎機能が正常なほとんどの患者では、いくつかの支持療法を用いてHDMTXを安全に投与することができる。これらの戦略には、MTXの輸液を開始する前に、相互作用の可能性がある薬の調整、十分な水分補給、および尿のアルカリ化（目標pHは7以上）が含まれる。目標は、尿中のMTXの溶解度と希釈度を高めることであり、血清MTX濃度の推移から判断してロイコボリンを投与し、潜在的な致死毒性を防ぐことである。
具体的には、
1. MTXのクリアランスを阻害する薬剤の中止
HDMTXの投与を開始する前に、すべての処方薬、市販薬を照合し、文書化しなければならない。半減期が長いため、一部の薬物（例えば、ナプロキセンナトリウム）はMTXの排泄を何時間も遅延する可能性がある。
2. Hydration
MTXの90％以上が腎臓から排出される。尿流量を確保し、尿をアルカリ化する。多くの小児用プロトコールでは、MTXの注入開始の12時間前から1時間あたり200mL/m2以上または1時間あたり100～150mL/m2以上の水分補給を少なくとも2時間行い、中毒の既往歴がある患者やMTXの排泄が遅れると思われる患者の場合は24～48時間以上続けることが推奨されている。成人では、HDMTXの注入前に重炭酸塩を含む水分を1時間あたり150～200mL、合計2L摂取することがよく行われる。MTXの投与中および投与後は、水分の摂取量および排出量を厳密にモニターすることが推奨される。
3. 尿のアルカリ化
MTXおよびその代謝物（7-OH-メトトレキサートおよび4-デオキシ-4-アミノ-N-10-メチルプテロ酸（DAMPA）を含む）は、酸性のpHでは溶解しにくい。尿のpHが6.0から7.0に上昇すると、MTXおよびその代謝物の溶解度は5～8倍になり、管内結晶形成（沈殿）を抑えるためにはアルカリ化が必須である。MTXの投与前には尿中のpHが7以上であることが望ましい。また、沈殿、腎毒性、MTXの排泄遅延などのリスクを高める可能性のある酸性尿が長時間出ないように、尿中のpH値をチェックすることも重要である。尿pHが6.5の場合は12.5mEq/m2の炭酸水素ナトリウムを投与し、尿pHが6.5の場合は25mEq/m2を投与する。アルカリ性の尿を得るために炭酸水素ナトリウムのボーラス投与を繰り返さなければならないこともあるため、HDMTXの注入中は1時間ごとに尿pHを測定する。血清アルカローシスがあり、尿のアルカリ化が不十分な患者では、炭酸脱水酵素阻害剤であるアセタゾラミド（1日4回、250～500mg p.o.）を追加することで、血清pHを上昇させることなく、ナトリウム、水、重炭酸塩の腎排泄を増加させ、尿を直接アルカリ化することができる。
4. ロイコボリン
30年以上にわたり、ロイコボリンのレスキューはHDMTX治療の要となっている。ロイコボリンは、HDMTX治療中の骨髄抑制、消化管毒性、神経毒性の予防に特に有効である。HDMTXを含む化学療法プロトコールでは、正常細胞を保護するためにロイコボリンの投与時期、投与量、投与期間についても推奨されている（表1）。ロイコボリンはMTXの作用を中和するため、早期に投与を開始すると毒性だけでなく抗がん作用も低下してしまうため、投与を開始してはならない。
■HDMTX中のモニタリング
MTXの薬物動態によって、治療後に必要な支持療法やモニタリングの程度が決まる。
HDMTXを注入した後の濃度は、患者間および同一患者内でもサイクルごとに大きく変化する。血漿タンパク結合、滲出液、腎機能、および程度は低いが肝機能のすべてが、注入後のピーク濃度に寄与しうる。Evansらの薬物動態モデルのデータによると、点滴開始後24時間で10mMを超えると毒性のリスクが高くなる。MTXは主に腎臓から排出されるためHDMTXの投与前、投与中、および投与後に評価しなければならない。現在用いられている腎機能の測定法には、血清クレアチニン、尿量、尿pH、および血中尿素窒素がある。血清クレアチニン濃度およびその他のパラメータが正常値よりも上昇した場合は、潜在的な腎機能障害およびMTXの排泄遅延を示している。
電子カルテに臨床決定支援機能を組み込むことで、血清クレアチニンの急性の変化やMTXの排泄を遅らせる可能性のある医薬品の処方を臨床医に警告することができる。自動化された早期警告は、点滴の速度を上げる、MTXのクリアランスを妨げない代替薬に変更する、さらに極端な場合には毒性を防ぐためにMTXの注入を早期に停止するなど、迅速な介入を可能にする。HDMTXを含む治療プロトコールには、クレアチニンクリアランスが低下した患者の投与量を減らす戦略が記載されていることもある。腎障害を早期に発見するための代替バイオマーカーの有用性は、現在活発に研究されている分野である。治療の各サイクルにおけるMTXのクリアランスの遅れを検出するために、血漿中のMTX濃度を注意深く観察すべきである。レジメンによっては、MTXの注入開始から24時間後、48時間後、および72時間後の測定が適切な場合がある。他のプロトコルでは、血清MTXの測定を36時間後（すなわち、24時間の注入開始から12時間後）または開始から42時間後に行う必要がある。
重要なことは、ロイコボリンの投与量は血漿MTX濃度に応じて調整され、水分補給およびアルカリ化は安全性を最適化するために微調整できるということである。
血清MTX濃度は、目標の0.05～0.1mM未満に到達するまで、水分補給、アルカリ化、およびロイコボリンのレスキューを継続的に調整しながら監視すべきである。血漿MTXのモニタリングは、特に腎毒性の信頼できる指標であるが、他の毒性の予測には限界があるかもしれない。
MTX濃度をモニターできない施設では、尿pHと尿量、血清クレアチニンを注意深くモニターし、1日2回、粘膜に炎症の兆候がないかどうかを調べることで、ほとんどの患者に安全にHDMTXを投与することができる。
■HDMTXによる中毒が疑われた場合の対応
1. 腎毒性
HDMTX後にAKIが発生した場合には、積極的な支持療法が必要である。アルカリ性の輸液を継続し、必要に応じてアセタゾラミドを加えて尿中のpHを7に保つことで、MTXの排泄が促進され、ネフロンでの結晶形成が減少する。輸液速度を最大許容量（1日あたり3L/m2/day）にすることが推奨される。
心不全のリスクがある患者に対しては、水分バランスへの配慮、頻繁な症状の評価、肺の検査、パルスオキシメトリ、胸部X線検査または心エコー検査を行うことで、最小限のリスクで積極的な水分補給を行うことができる。非常に積極的な水分補給で胸水が発生することがあるが、ほとんどの患者でMTXの排泄が遅れるのは主に腎機能障害によるものであるため、リスクとベネフィットの関係からは、ほとんどの症例で水分補給を継続することが望ましい。
過剰なMTXを除去するために腎代替療法が用いられている。血清中のMTXの分布およびその限られた蛋白結合（58％）に基づいて論理的に行われているが結果はまちまちである。倫理的な配慮から、研究では透析を受けていない適切な対照患者を欠いていたり、付随する介入（ロイコボリンの投与量、グルカルピダーゼの使用など）の違いによって解釈が難しい。さらに、プラスマフェレーシス、活性炭カラム、高フラックス血液透析、通常の血液透析、腹膜透析など、対照群を持たないさまざまなアプローチのレトロスペクティブな分析では、1つの最適な戦略を特定することは困難である。
透析の合併症も考慮しなければならないが、特に重症の患者では電解質異常、カテーテル部位での出血、心停止のリスクが高い。血液透析を用いる場合には迅速な導入が重要であるが、結果にばらつきがあり、MTX濃度がリバウンドして上昇するため、継続的なモニタリングと必要に応じた透析の繰り返しが必要となる。
どのような場合でも、MTXが完全に消失するまで高用量のロイコボリンを投与すべきである。非常に重篤な患者では、その後さらに1～2日継続することが正当化される。ロイコボリンは透析によって除去されるため、その後に再投与する必要がある。
2. 肝障害
HDMTX後の肝毒性は、肝線維症のリスクがあり、肝酵素値の定期的なモニタリングが必要な関節リウマチ患者に使用されるMTXの低用量・長期経口投与に比べてはるかに少ない。実際、ほとんどすべての患者がHDMTX後に血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の値が上昇するが、ほとんどの症例は一過性で可逆的であり、慢性肝疾患に至ることはないため、これらの検査所見は臨床的に重要ではなく、その後のHDMTXのコースを調整する必要もない。MTXによって悪化する可能性のある肝炎症や機能障害の証拠がないことを確認するために、HDMTXの各コースの前にAST、ALT、およびビリルビンを測定することが望ましい。MTXの長期投与における肝毒性の危険因子には、アルコール、B型およびC型肝炎ウイルス感染がある。これらはHDMTXの合併症としては記録されていないが、リスクを最小限に抑えるためには、HDMTXの前にアルコールを避け、肝炎感染をコントロールすることが望まれる。既存の脂肪性肝炎はMTXの毒性を増加させる可能性がある。
3. 中枢神経障害
HDMTX後に中枢神経毒性が発生することがあり、髄腔内治療、頭蓋照射、悪性細胞の浸潤、CNS毒素の併用などがリスクを高め、病因を混乱させる。患者の最大11％が錯乱、痙攣、傾眠、頭痛などのCNSイベントを起こす可能性がある。例えば、小児のALL患者の3％が急性脳症を発症し、薬物動態パラメータでは発症を予測できなかった。症状は典型的には24時間以内に発生し、しばしば自然に消失し、長期的な後遺症が残ることはまれである。42時間後のメトトレキサートとロイコボリンの比率の上昇は、中枢神経毒性のリスクがある人を予測する可能性があり、神経発達に関連する遺伝子（TRIO、PRKG1、ANK1、COL4A2、NTN1、ASTN2など）の多型もリスクを高める可能性がある。神経毒性の潜在的なメカニズムは、MTXによるプリン合成の低下に伴うアデノシンの蓄積である。毒性を持つ患者の脳内でアデノシンが増加したことから、一部の研究者は、中枢の受容体からアデノシンを置換する能力に基づいて、小児ALL患者にアミノフィリンを1時間2.5mg/kg注入することを評価した。治療を受けた6人の患者では、4人は他の手段（コルチコステロイドなど）では改善しなかった症状が完全に消失し、2人は吐き気が持続したが他の症状はなかった。しかし、MTXによる神経毒性の治療または予防におけるアミノフィリンの有効性を示す決定的な研究はない。中枢神経毒性を発症した患者は、特に発症から24時間以内に症状が改善しない場合は、可能性のあるすべての薬剤を中止し、MRIを実施すべきである。
4. 粘膜障害
口腔粘膜炎は、用量制限のある毒性となり、オピオイドの使用が必要となり、感染症のリスクが高まり、化学療法の遅延につながる。粘膜炎に関連する生物学的プロセスは、内皮、細胞外マトリックス、メタロプロテイナ-ゼ、粘膜下反応、結合組織が関与する細胞と組織の相互作用の系統的なカスケードに基づいて、最終的に粘膜バリアーの損傷を引き起こす。HDMTX後の粘膜炎は、消化管全体の急速に分裂している上皮細胞の細胞損傷によって引き起こされる。ロイコボリンのレスキューが不十分または遅れた場合、上皮細胞の成長と再生が損なわれる。グレードIVの粘膜炎は、腫瘍学的な緊急事態であり、感染症、非経口栄養の必要性、医療資源の使用の増加、化学療法の遅延、さらには死亡と関連する。口腔粘膜炎の予防や治療には、アイスチップ、グルタミンとN-アセチルシステイン、塩酸ベンジダミン、プロスタグランジンE1およびE2など、さまざまな方法が用いられてきたが、HDMTXの長期注入を受けている患者への効果は証明されていない。上皮細胞の成長を促すリコンビナントヒトケラチノサイト成長因子であるパリフェルミンは、HDMTX後の粘膜炎の発生率を低下させる。最近、粘膜炎を予防・治療するための介入が検討されているが、HDMTXを受けている患者に標準的に行われているものはない。
5. 骨髄抑制
サードスペースや体液の蓄積、または腎障害の結果として排泄が遅れると、好中球減少症および血小板減少症が重篤化する可能性がある。骨髄抑制に対しては、発熱性好中球減少症および輸血に対する標準的な治療法を行う。骨髄抑制を予防する唯一の方法は、注入時に相互作用のある薬剤を避け、治療前に胸水を抜いてMTXの排泄遅延を防ぐこと（または胸水がなくなるまでHDMTXを遅らせること）、およびロイコボリンの最適な投与量を確保することである。
■グルカルピターゼ
※グルカルピターゼは2021/3に大原薬品が承認申請を行いました（https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=70876）
ブログ記載時点では使用できませんがいずれ使用することもあろうと思いますので、以下にReviewの内容を記載します。
グルカルピダーゼを用いたMTXの酵素的切断は1972年に初めて報告された。グルカルピダーゼは、2012年に米国食品医薬品局（FDA）より、MTXの排泄が遅れている患者やAKI、血漿メトトレキサート濃度が0.1μmol/Lを超える患者に対して承認された。グルカルピダーゼは、MTXを無毒な代謝物であるDAMPAとグルタミン酸に切断するため、腎機能障害のある患者において迅速に除去する。
グルカルピダーゼの単回投与（50 U/kg i.v.を5分かけて投与）により、血漿中のMTX濃度は15分以内に97％以上減少する。しかし、細胞内のMTX濃度には影響を及ぼさない。したがって、透析の場合と同様に、細胞から放出される残留MTXを除去するために腎機能が十分に回復するまで、高用量のロイコボリンを併用することが必要である。グルカルピダーゼ投与後は、MTX濃度が数日間にわたって検出不可能に近いレベルに維持されるまでロイコボリンを継続すべきである。MTXと同様にロイコボリンもグルカルピダーゼの基質であるため、ロイコボリンはグルカルピダーゼの投与前後2時間以内に投与すべきではない。グルカルピダーゼが必要な患者では、水分補給と尿のアルカリ化も継続すべきである。
グルカルピダーゼの投与後48時間以内はクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー）法でのみ、MTX濃度を測定できる。これはMTXの酵素分解によって生成されたDAMPAが標準的な免疫測定法でMTXと交差反応し、人為的に濃度が上昇するからである。DAMPAの半減期が長い（約9時間）ため、グルカルピダーゼ投与後数日間はイムノアッセイを使用することができない。
薬理学的な原則に基づいて、ロイコボリンとグルカルピダーゼの投与量を正しく決定することが重要である。グルカルピダーゼは血漿中にしか存在しないため、間質や細胞内のロイコボリン濃度はグルカルピダーゼの影響を直接受けない。グルカルピダーゼは、5分以上かけて1回の点滴で投与され、半減期は5.6時間である。
ロイコボリンは、グルカルピダーゼの2～3時間後に投与し、その後はMTXの濃度に応じた用量で3～6時間ごとに投与する。血漿中のMTX濃度を低下させると、MTXとロイコボリンの細胞内へのアクセスをめぐる競合が減少する。したがって、血漿MTX濃度の低下とグルカルピダーゼの一時的な結合により、ロイコボリンの細胞内輸送が促進されると考えられる。ロイコボリンは、グルカルピダーゼ前のMTX濃度に適した用量で、グルカルピダーゼ後48時間継続する。重要なことは、MTX濃度が非常に高い場合には、血漿中のロイコボリン濃度が細胞内毒性を回復するのに十分に高くならないことである。死亡率を低下させるためには、緊急の血液透析とグルカルピダーゼおよび超高用量のロイコボリンの投与が必要である。
HDMTXの投与が遅れれば、悪性腫瘍の治療が遅れることにつながる。適切な対応をして可能な限りHDMTXを施行すべきである。Christensenらによれば、1998年から2010年にかけてセント・ジュード小児研究病院で合計4,909コースのHDMTX（1g/m2）の投与を受けた1,141人の小児腫瘍患者の臨床経過をレビューし、AKIを発症してMTXの排泄が遅れ、グルカルピダーゼが必要となった20人（患者の1.8％、HDMTXコースの0.4％）を特定した。すべての患者がクレアチニン値をベースラインに戻し、MTXの毒性で死亡した患者はおらず、20人中13人がその後合計39コースのHDMTXを受けたが、すべての症例で忍容性が高かった。Widemannらは、4つの多施設、単一群の同情的な臨床試験から得られた有効性データのプール分析において、グルカルピダーゼにより、腎障害患者の血清MTX濃度が99％以上持続的に低下することを示した。懸念されるのは、MTXやその他の腎毒性化学療法剤を投与された小児がん生存者では、後年になって糸球体機能が低下することである。したがって、AKIの予防を確実にすることが必要である。
■グルカルピターゼの効果
腎毒性の徴候がある患者に対して、標準的な管理アプローチと併用してグルカルピダーゼを使用した治療法が、Widemannらによって発表された。Widemannらは、1993年11月から2009年6月までに492人のがん患者にMTXの毒性に対してグルカルピダーゼを使用した15年間の結果を報告している。
Widemannらは、グルカルピダーゼを1～3回投与し、標準的なロイコボリンによるレスキューを受けた100人の患者を対象に、グルカルピダーゼ、ロイコボリン、およびチミジンの追加経験を報告した。最初の35人の患者には、チミジンが持続的に投与された。その後、チミジンの投与は、MTXの曝露時間が長い患者、またはMTXの毒性が強い患者に限られた。血漿中のMTX濃度は、グルカルピダーゼの初回投与後15分以内に99％減少した。この結果は、迅速なグルカルピダーゼ投与の重要性を強調するものである。12人の死亡者のうち、6人がMTXに直接関連していると考えられた。その理由は、グレード4の骨髄抑制（n55）、グレード3または4の粘膜炎（n54）、敗血症（n55）、中毒性表皮壊死症（n52）が発生したためである。グレード4および5の毒性の予測因子は、グルカルピダーゼ投与前にグレード4の毒性があったこと、ロイコボリン投与量の初期増加が不十分であったこと、グルカルピダーゼの投与がMTXの点滴開始から96時間以上経過していたことなどであった。その他の患者の死亡は、主に急速ながんの進行に起因するものであった。重篤な毒性の主な危険因子は、既存の毒性、ロイコボリンの不適切な増量、およびグルカルピダーゼ投与の遅延である。
■結論
HDMTXは、脱水症状、尿アルカリ化、薬物動態学的に導かれたロイコボリンのレスキューを用いて、腎機能が正常な患者に安全に投与することができる。MTX中毒の管理を成功させるには、MTXの排泄遅延と腎機能障害を適時に認識する必要がある。特に、HDMTX後の血清クレアチニン濃度の上昇または尿量の減少は、医療上の緊急事態を意味する。水分補給の増加、ロイコボリンの大量投与、およびグルカルピダーゼ（必要に応じて）は、MTX濃度を効果的に低下させ、MTXから細胞を保護するが、さらなる毒性を防ぎ、腎機能の回復を促進し、腎機能が正常化した後に患者がHDMTX療法を再開できるようにするためには、これらの措置をできるだけ早期に実施しなければならない。
＜参考文献＞
Howard SC, McCormick J, Pui CH, Buddington RK, Harvey RD. Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate. Oncologist. 2016 Dec;21(12):1471-1482.
